Soggetti partecipanti

SOGGETTI PUBBLICI

Università

• Università degli Studi di Pavia
• Alma Mater Studiorum Università di Bologna
• Sapienza Università di Roma
• Università degli Studi di Bari Aldo Moro
• Università degli Studi di Cagliari
• Università degli Studi di Milano
• Università degli Studi di Napoli Federico II
• Università degli Studi di Padova
• Università degli Studi di Siena
• Università degli Studi di Torino
• Università di Catania

Organismi di Ricerca

• Istituto Superiore di Sanità
• Consiglio Nazionale delle Ricerche

 

SOGGETTI PRIVATI

Organismi di Ricerca

• Associazione Istituti Zooprofilattici Sperimentali
• Fondazione Bruno Kessler
• Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
• Fondazione Istituto Nazionale di Genetica Molecolare
• Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico
• Humanitas University
• Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione s.r.l.
• Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Casa filiale della Congregazione dei Poveri Servi della Divina Provvidenza
• Università Cattolica del Sacro Cuore
• Università Vita Salute San Raffaele
• Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri

Imprese

• Soc. IRBM S.p.A. 

  “Dissecting the role of neurogenic factors in Arrhythmogenic Cardiomyopathy”
Principal Investigator: Prof.ssa Cristina Basso

Arrhythmogenic Cardiomyopathy (AC) is a genetic cardiac disorder, mainly caused by mutations in desmosomal genes, and represents one of the main causes of stress-related arrhythmic sudden cardiac death (SCD) in the young and athletes. AC hearts are hallmarked by inflammation and fibro-fatty lesions, which represent a pro-arrhythmogenic substrate. AC pathogenesis is still nebulous and efficacious treatments are sorely missing. Thus, identification of mechanistic therapies to prevent SCD is an unmet need demanding to approach AC from a new perspective.

Our data and the evidence that almost all cardiac and extracardiac cells express desmosomal proteins, lead us to conceptualize ‘AC as a disease of desmosomal proteins NOT of desmosomes’, and as such as a multicellular condition, developing from the aberrant intercellular crosstalk within the heart and among different systems. In detail, we aim at increasing the understanding of disease mechanisms, by revealing the effects of AC mutations on cardiomyocytes (CMs) and immune cells, coordinated by cardiac sympathetic neurons (cSNs), via noradrenaline (NA) and the poorly studied Neuropeptide-Y (NPY).

We hypothesize that interference with specific SN neurotransmitters may contrast multiple factors involved in AC heart remodeling. In strong support of our tenet, NPY triggers adipogenesis in AC cardiac stromal cells, which are adipogenic sources in human AC hearts, and their differentiation can be blocked with FDA-approved NPY-receptor antagonists. Sympathetic innervation is altered in murine and human AC hearts and, notably, cSN ablation prevents heart remodeling and dysfunction in AC mice.

In WP1, molecular, electrophysiological assays and live imaging experiments will evaluate the primary effects of AC mutations on SNs and address whether mutant cSNs may, through altered signaling to targeted cells, contribute to myocardial remodeling. This will be investigated in vitro by optogenetic interrogation of SN-CM communication, using both murine cells and human organoids-on-a-chip, and 3D reconstruction of the SN network in clarified murine and human hearts. Based on our strong data, in a step towards translability, we will test the therapeutic effect of NPY/NA antagonism in vivo, as administered systemically or through inhaled nanocarriers (WP2). By combining large-scale proteomic and transcriptomic analytics, in vitro high-throughput screening and BM transplantation in newly-generated mouse models, WP3 will define the role of AC mutations on immune cell biology and on SN-immune cells crosstalk. Results will be controlled by analysis of myocardial and liquid biopsies, autoptic heart samples, and existing AC specimens collected at the institute of pathologic anatomy of Padova.

Our results will increase the knowledge on AC pathogenesis, opening to identify novel therapeutic targets and develop mechanistic therapies to improve cardiovascular health and reduce mortality in the young population.

  “Analisi del ruolo dei fattori neurogeni nella cardiomiopatia aritmogena”
Responsabile Scientifico: Prof.ssa Cristina Basso

La cardiomiopatia aritmogena (AC) è un disturbo cardiaco genetico causato principalmente da mutazioni nei geni desmosomiali e rappresenta una delle principali cause di morte cardiaca improvvisa aritmica (SCD) correlata allo stress nei giovani e negli atleti. I cuori con AC sono caratterizzati da infiammazione e lesioni fibro-adipose, che rappresentano un substrato pro-aritmogeno. La patogenesi dell'AC è ancora nebulosa e mancano trattamenti efficaci. Pertanto, l'identificazione di terapie meccanicistiche per prevenire la SCD è un'esigenza insoddisfatta che richiede di affrontare l'AC da una nuova prospettiva. I nostri dati e l'evidenza che quasi tutte le cellule cardiache ed extracardiache esprimono proteine desmosomiali, ci portano a concettualizzare "l'AC come una malattia delle proteine desmosomiali NON dei desmosomi" e, in quanto tale, come una condizione multicellulare, che si sviluppa dall'aberrante dialogo intercellulare all'interno del cuore e tra diversi sistemi. In dettaglio, puntiamo ad aumentare la comprensione dei meccanismi della malattia, rivelando gli effetti delle mutazioni AC sui cardiomiociti (CM) e sulle cellule immunitarie, coordinati dai neuroni simpatici cardiaci (cSN), tramite noradrenalina (NA) e il poco studiato Neuropeptide-Y (NPY). Ipotizziamo che l'interferenza con specifici neurotrasmettitori SN possa contrastare molteplici fattori coinvolti nel rimodellamento cardiaco AC. A forte sostegno del nostro principio, NPY innesca l'adipogenesi nelle cellule stromali cardiache AC, che sono fonti adipogeniche nei cuori AC umani, e la loro differenziazione può essere bloccata con antagonisti del recettore NPY approvati dalla FDA. L'innervazione simpatica è alterata nei cuori AC murini e umani e, in particolare, l'ablazione cSN previene il rimodellamento cardiaco e la disfunzione nei topi AC.

Nel WP1, saggi molecolari, elettrofisiologici ed esperimenti di imaging dal vivo valuteranno gli effetti primari delle mutazioni AC sugli SN e affronteranno se i cSN mutanti possano, attraverso una segnalazione alterata alle cellule bersaglio, contribuire al rimodellamento miocardico. Ciò sarà studiato in vitro mediante interrogazione optogenetica della comunicazione SN-CM, utilizzando sia cellule murine che organoidi umani su chip, e ricostruzione 3D della rete SN in cuori murini e umani chiariti. Sulla base dei nostri solidi dati, in un passo verso la traslabilità, testeremo l'effetto terapeutico dell'antagonismo NPY/NA in vivo, somministrato per via sistemica o tramite nanocarrier inalati (WP2). Combinando analisi proteomiche e trascrittomiche su larga scala, screening ad alto rendimento in vitro e trapianto di midollo osseo in modelli murini di nuova generazione, il WP3 definirà il ruolo delle mutazioni AC sulla biologia delle cellule immunitarie e sul crosstalk tra cellule immunitarie e SN.

I risultati saranno controllati dall'analisi di biopsie miocardiche e liquide, campioni cardiaci autoptici e campioni di AC esistenti raccolti presso l'istituto di anatomia patologica di Padova. I nostri risultati aumenteranno la conoscenza sulla patogenesi dell'AC, aprendo la strada all'identificazione di nuovi target terapeutici e allo sviluppo di terapie meccanicistiche per migliorare la salute cardiovascolare e ridurre la mortalità nella popolazione giovane.